

A ’60-as években főként rövidfilmeket készített, melyekben már alkalmazta a rá jellemző osztott képernyőt. A baloldali eszmékkel együtt szívta magába Jean-Luc Godard munkásságát, melynek eredményeként olyan (kísérleti és dokumentumfilmeket idéző) alkotások jöttek ki a keze alól, mint az Üdvözletek (1968) (Arany Medve-jelölés, Ezüst medve-díj 1969) és annak folytatása, a Szia, Anyu! (1970) ugyancsak De Niroval. Az Üdvözletek jelentette Gerrit Graham filmes debütálását és ez volt az első film, ami az Egyesült Államokban X besorolást (felnőtt) kapott.
Mikor rájött, hogy Godard stílusával nem sok babér terem számára az új-hollywoodi kollégák között, a hetvenes években átnyergelt Hitchcockra. Első igazi thrillerje a Nővérek (1972) volt, ami a Psycho-t (1960), a Hátsó ablakot (1954) és A kötelet (1948) egyaránt idézi. A rendezőt egy újságcikk inspirálta, amely a Szovjetunióban szétválasztott sziámi ikerpárról szólt. A szétválasztást követően az ikreknél pszichológiai problémák léptek fel. Jennifer Saltnak a valóságban is Mary Davenport volt az édesanyja. Az álom jelenetet 16 mm-es filmre vették fel, nem pedig 35 mm-esre.
A Megszállottság (1976) újfent Hitchcockot idézi, a Szédülés (1958) alapötletét felhasználva. John Lithgow és a rendező rendszeresen dolgoznak együtt a továbbiakban. (Oscar-jelölés 1977 legjobb filmzene) A film címe eredetileg Déja Vu lett volna. Ez volt Brian De Palma első filmje, amit 2.35 : 1 szélesvásznú formátumban forgatott.

Az Őrjöngés (1978) főszereplői Kirk Douglas és John Cassavetes és Amy Irving voltak. (Szaturnusz-díj 1979) Ez volt Mark Romanek bemutatkozása a filmiparban és ez jelentette Daryl Hannah, Laura Innes és James Belushi első filmszerepét.
A Halál a hídon (1981) alapjául Michelangelo Antonioni Nagyítása (1966) szolgált. Főszereplői: John Travolta és Nancy Allen. A film bemutatása idején nem hozott sikert. Zsigmond Vilmos a fényképezésért elnyerte az amerikai filmkritikusok-díját. Ez Quentin Tarantino kedvenc filmje a rendezőtől, John Travoltát is ezért választotta be a Ponyvaregénybe. A francia szinkronban Gérard Depardieu szólaltatja meg John Travoltát. A rendező itt használt először steadicamet.

A főszereplők Al Pacino, Steven Bauer, Mary Elisabeth Mastrantonio és Michelle Pfeiffer. (3 Golden Globe-jelölés, Arany Málna-jelölés 1984) Az, hogy Tony Montana a Sebhelyesarcú, csak egyszer hangzik el a filmben, akkor is spanyolul. A 20. évfordulóra újra elő akarta venni a stúdió a filmet, de a rendező nem egyezett bele, hogy a betétdalokat lecseréljék.
1984-ben megrendezte Bruce Springsteen Dancing in the Dark videoklipjét.
A Szédülés és a Hátsó Ablak motívumait használta fel az Alibi testben (1984), mely szintén megbukott. (Golden Globe-jelölés, Arany Málna-jelölés 1985) A rendező először akart valódi szexjeleneteket hollywoodi filmbe, de a stúdió másként gondolta. Barbara Crampton ezzel a filmmel debütált és rögtön volt meztelen jelenete is. Indiában is megcsinálták a filmet Pehla Nasha címmel (1993).
Annál nagyobb siker volt a tévésorozat alapján készült, Aki legyőzte Al Caponét (1986). A film főszereplői Robert De Niro, Kevin Costner, Sean Connery és Andy Garcia, Connery Oscart kapott az alakításáért (3 Oscar-jelölés legjobb zene, díszlet, kosztüm, Kék Szalag-díj 1988). A szereplőknek el kellett végezniük egy rendőrségi tanfolyamot. A vasútállomásos jelenet paródiája látható a Csupasz pisztoly 33 1/3: Az utolsó merényletben (1994).
A főként a vietnámi háború idején játszódó A háború áldozatai (1989) nem nyerte el a kritikusok tetszését. A főszereplők Michael J.Fox, Sean Penn, John Leguizamo és Ving Rhames. (Golden Globe-jelölés 1990) John C. Reilly ezzel a filmmel debütált. A thai ételektől rengetegen megbetegedtek.

A Mission: Impossible (1996) igazi kasszasiker. Tom Cruise partnerei Jon Voight, Vanessa Redgrave, Jean Reno, Emmanuelle Béart, Ving Rhames, Kristin Scott Thomas és Emilio Estevez voltak. (Szaturnusz-díj jelölés 1997) Az utolsó film, ami nagy stúdiótól Betamaxon is megjelent. Az első film, amit 3000-nél is több vásznon kezdtek el vetíteni az USA-ban. Az egyetlen Mission: Impossible film, amiben alig van tűzpárbaj.
A több idősíkban játszódó Femme Fatale (2002) főszereplői Antonio Banderas és Rebecca Romijn voltak. A filmet a színésznő 30. születésnapján mutatták be Észak-Amerikában.
A Fekete Dália (2006) Hollywood egyik máig megoldatlan bűnügyét dolgozza fel. Zsigmond Vilmos számára Oscar-jelölést hozott. Az átlagos felvételhossz 7,3 másodperc. Josh Hartnett hét hónapig tanult bokszolni. Josh Friedman 1997-2005-ig dolgozott a forgatókönyvön.
Pino Donaggio zeneszerző és a rendező hetedszerre dolgoztak együtt a Carrie óta, aztán megint a 2019-es Dominóban, ami megint csak harmatosra sikeredett.
A rendező háromszor nősült, első felesége Nancy Allen volt, majd következett James Cameron ex-neje, Gale Ann Hurd producer, harmadjára pedig Darnell Gregorio színésznőt vette el, de ez a frigy is csak szűk két évet bírt. Marad csak a filmezés, menekül előre. Két mozija is (Sweet Vengeance és a Catch and Kill) régóta előkészületben.



